תמצית אבקת קמפטוצין

מיקוד ספציפי של טופואיזומראז I (טופו I)

מנגנון: Camptothecin הוא מעכב הטופואיזומראז I (Topo I) הספציפי הראשון הידוע. במהלך שכפול ותעתוק DNA, Topo I אחראי על ביקוע והצטרפות מחדש של DNA חד- גדילי כדי להפיג את מתח ה- supercoiling. Camptothecin נקשר באופן ספציפי לקומפלקס "Topo I-DNA", ויוצר קומפלקס טרינרי קוולנטי יציב המונע קשירה מחדש של גדילי DNA.

מנגנון ציטוטוקסי: כשמכונות שכפול או שעתוק מתנגשות עם קומפלקס טרינרי זה, היא מפעילה שבירת DNA כפולה-(DSB) בלתי הפיכה, מפעילה מסלולי איתות אפופטוטיים (כגון p53) והשראת מוות תאים מתוכנת בתאי גידול S-פאזי.

Core Pharmacophore ו-PH-תלוי איזון

מולקולת הקמפטוטצין מכילה מבנה לקטון E- קריטי.

pH-המרה הדדית תלויה: בתנאים פיזיולוגיים (pH 7.4), צורת הקרבוקסילט הטבעת הפתוחה- וצורת הלקטון הטבעת הסגורה- מתקיימות בשיווי משקל דינמי. רק לצורת הלקטון-סגורה יש פעילות אנטי--גידולית. צורת הקרבוקסילאט הפתוחה - חסרת יעילות אנטי-- גידולית ונקשרת בזיקה גבוהה לאלבומין בסרום אנושי (HSA), מה שמוביל לתופעות לוואי רעילות חמורות כגון דלקת שלפוחית ​​השתן דימומית ודיכוי מיאלוס.

מקורות בוטניים ומיצוי

מקורות: מופק בעיקר מהפירות (Fructus Camptothecae), קליפת השורש או קליפת העץ של Camptotheca acuminata.

תהליך מיצוי: שיטות קונבנציונליות משתמשות בממיסים אורגניים (כגון כלורופורם, אתנול או מתנול) לצורך שטיפה, ולאחר מכן מיצוי, דה-צבע, גיבוש מחדש או כרומטוגרפיה של עמודות לטיהור.

ביולוגיה סינתטית וייצור ירוק (כיוונים עתידיים)

כדי להתגבר על המגבלות של משאבי צמחים טבעיים, ביולוגים סינתטיים מבהירים את המסלול הביוסינתטי מונוטרפן אינדול אלקלואיד (MIA) של קמפטוצין כדי לבנות פלטפורמות ביו-סינתטיות הטרולוגיות (מפעלי תאים) במארחים כמו שמרים או טבק, מה שמאפשר ייצור בר-קיימא וידידותי לסביבה של{0}}חומרים פרה-קורורים.

בשל החסרונות הטבועים של קמפטותיצין טבעי-כגון מסיסות ירודה במים (אבקה מסיסה במשורה), יציבות פלזמה נמוכה (טבעת לקטונים לא יציבה) ורעילות מערכתית גבוהה-שינויים מבניים המבוססים על ליבת הקמפטותיצין (CPT) הפכו לדוגמא בספרי לימוד של כימיה רפואית.

• חצי-מים סינתטיים-נגזרים מסיסים:

טופוטקאן: שרשרת צד מסיסת- במים (-CH_2-N(CH_3)_2) מוצגת בעמדה C-9, וקבוצת -OH בעמדה C-10, מה שמשפר משמעותית את מסיסות המים והזמינות הביולוגית; הוא משמש קלינית לסרטן ריאות של תאים קטנים וסרטן שחלות.

אירינוטקאן (CPT-11): שונה ב-C-10 עם שרשרת צד מסיסת במים של דיפיפרידינו, הפועלת כפרו-תרופה המשחררת את המטבוליט הפעיל SN-38 in vivo באמצעות פיצול קרבוקסיל אסטראז; הוא משמש כקו טיפול ראשון בסרטן המעי הגס.

• אסטרטגיות שינוי מבני:

שינויי טבעת A/B: החלפות עם קבוצות -משיכת אלקטרונים או -תורמות אלקטרונים ב-C-9, C-10 או C-11 יכולות לשנות באופן מהותי את זיקת הקישור ל-Topo I ולשפר את יציבות טבעת הלקטונים.

E-הגנה על הטבעת: מניעת פתיחה והשבתה של טבעת לקטון בפלזמה באמצעות עיצוב פרו-תרופתי (למשל, אסטריפיקציה) או הגנה על קבוצת ההידרוקסיל במיקום 20.

אבקת גלם קמפטותיצין טבעית המופקת מופיעה כאבקה גבישית בצהוב חיוור עד צהוב בהיר, משמשת כמרכיב ליבה אידיאלי לפיתוח ננו-נשאים חדשים.

• Encapsulation של ננו-נשא והגנה פיזית

ליפוזומים ומיצללים פולימריים: עטיפה של קמפטותיצין הידרופובי מאוד בתוך הליבה ההידרופוביה של ננו-נשאים מבודד אותו מסביבת הפלזמה, מגן על טבעת הלקטונים מפני הידרוליזה אלקלית/פתיחת הטבעת ומאריך את מחצית החיים של-מחזור הדם שלו in vivo.

• משלוח ממוקד ומדויק

נוגדנים-Drug Conjugates (ADCs): כגון Sacituzumab Govitecan (SG) הממקדים ל-TROP-2, כאשר המטען הרעיל הוא נגזרת הקמפטוטצין SN-38.

תרופות ננו-פרודקים וחומרים-עצמיים: כימיה של פולימרים משמשת לקישור קוולנטי של קמפטותיצין לעמודי שדרה הידרופיליים באמצעות קשרים מגיבים לגירוי (לדוגמה, קשרים רגישים לדיסולפיד או חומצה{{4}), ולהשיג שחרור תרופות מגיב בתוך המיקרו-סביבה של הגידול.